داستان این بازی در ایالت داستانی سن آندریاس که بر اساس جنوب کالیفرنیا ساخته شده‌است، جریان دارد. بخش تک‌نفره بازی به داستان سه پروتاگونیست اصلی داستان می‌پردازد؛ سارق بازنشستهٔ بانک مایکل دی سانتا، گانگستر خیابانی فرانکلین کلینتون و فروشندهٔ مواد مخدر و قاچاقچی اسلحه، ترور فیلیپس. این سه نفر درحالی که تحت فشار یک سازمان فاسد دولتی و جنایتکاران قدرتمند قرار دارند، در حال تلاش برای ارتکاب سرقت هستند. طراحی جهان باز این بازی بازیکنان را قادر می‌سازد تا آزادانه در حومهٔ باز سن آندریاس و شهر داستانی لوس سانتوس که بر اساس لس آنجلس ساخته شده‌است، گشت‌وگذار کنند.